基于赫捷院士团队在今年3月发布的中国癌症数据，2000~2016年间，前列腺癌的发病率和死亡率是我国男性群体中上升趋势最明显的恶性肿瘤，发病率上升幅度达到7.1%，死亡率的上升幅度也达到4.6%。在这一组数据呈现的严峻医疗负担背景下，前列腺癌诊疗领域不断寻求新的突破。业界人士攻坚克难，丰富治疗手段、研发及应用创新药物、完善全程管理流程等，与时俱进，砥砺前行，力争改变这一困境。在此背景下，中国医学论坛报发起《戈显其能 病例荟萃》项目，通过呈现临床中前列腺癌规范诊疗的病例，启迪临床工作、探索科研方向。 【病例提供医生介绍】 杨运北 医生 浙江省人民医院泌尿外科 主治医师 医学博士 毕业于四川大学华西临床医学院（临床医学八年制） 浙江省康复医学会泌尿男科专业委员会前列腺激光学组秘书 中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会会员 熟练掌握泌尿外科常见病及多发病的诊断及治疗。专业主攻前列腺癌等泌尿系肿瘤的综合诊治、前列腺疾病及尿控男科诊疗技术，主要研究方向为泌尿系肿瘤的发生及发展。目前以第一作者身份在SCI及国家核心期刊发表论文多篇。 患者基本情况 一般资料：男性，70岁。 主诉：前列腺癌根治术后4年余，发现PSA升高。 简要病史：患者4年前体检提示前列腺特异抗原（PSA）大于100 ng/ml，泌尿系平扫＋增强：“双肾结石，前列腺增大，前列腺癌可疑”。行经直肠前列腺穿刺、病理提示前列腺腺癌，骨骼ECT未提示骨骼转移，予戈舍瑞林、比卡鲁胺内分泌治疗后于2017-3-17行机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术，术后病理提示前列腺腺癌，肿瘤细胞萎缩伴退变，符合内分泌治疗后改变，前列腺左右尖部、左右体部及左右底部均可见退变的肿瘤组织。左右精囊腺及输精管断端未见累犯。神经累犯（＋），脉管累犯（－），外科手术切缘阴性。 术后控制稳定，PSA下降至0.1 ng/ml以下，予戈舍瑞林缓释植入剂10.8 mg 皮下注射（3个月1次）＋比卡鲁胺50 mg qd口服内分泌治疗，患者用药2年后停药，定期随访，后PSA再次上升，予戈舍瑞林缓释植入剂10.8 mg 皮下注射（3个月1次）＋比卡鲁胺50 mg qd口服内分泌治疗，但治疗后期患者PSA缓慢上升，后于2022-1-18复查tPSA为5.516 ng/ml，睾酮小于50 ng/dl，骨扫描及腹部增强CT均未提示新病灶，停用比卡鲁胺。 合并疾病及治疗用药情况： 高血压30余年，最高160/95mmHg。口服氨氯地平1片qd、美托洛尔1片qd 20年，血压控制良好。 脑卒中病史1年，口服瑞舒伐他汀片1片 qd，氯吡格雷1片 qd。 实验室检查：2022-1-25 tPSA：5.641 ng/ml。 影像学检查： 2022-2-16骨全身显像：静脉注射99mTc-MDP，5小时后行全身骨扫描，前后位采集。全身骨骼显像清晰，脊柱骨放射性分布欠均匀，第3~5胸椎、第1腰椎、第5腰椎、骶骨见点状放射性浓聚影，双侧膝关节放射性分布稍浓聚，其余部位骨骼放射性分布基本均匀、对称，未见明显异常放射性浓聚或稀疏缺损区。双侧肾脏显影。 报告提示：1、脊柱骨代谢欠均匀，伴多个椎体局部骨代谢活跃，退行性改变可能，建议必要时行PET/CT检查；２、双侧膝关节退变。 图1.骨全身显像 2022-2-16 盆腹腔CT：前列腺术后表现。门腔间隙淋巴结显示增多。前列腺：未见，局部未见异常强化。腹盆腔：腹盆腔内未见积液。肠系膜及腹膜后：门腔间隙淋巴结显示增多，略增大。未见明显肿大的淋巴结影。 图2.2022-2-16盆腹腔CT 诊断：高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌 TNM分期：T2cN0M0 Gleason评分：5+4=9分 美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG PS）评分：1分 危险分级：高危 治疗经过 2022-1-26始予戈舍瑞林缓释植入剂10.8 mg皮下注射（3个月1次）＋达罗他胺片600mg bid口服内分泌治疗。 疗效评价： 2022-2-15 tPSA：2.59 ng/ml 2022-4-15 tPSA：1.288 ng/ml；睾酮：42 ng/dl。 图3.随访tPSA结果 2022-4-16 前列腺特异性膜抗原（PSMA）PET/CT报告提示：1.前列腺癌根治术后及内分泌治疗后，前列腺术区结节状PSMA高代谢灶，考虑前列腺癌复发。2.右侧第6侧肋局灶性PSMA代谢增高，未见成骨性改变，考虑隐匿性骨折可能，建议密切随访。 图4.2022-4-16 PSMA PET/CT 安全性：达罗他胺用药期间无明显不良反应，安全性好。 后续治疗计划：继续予戈舍瑞林缓释植入剂10.8 mg（3个月1次）＋达罗他胺600 mg bid方案治疗，每月复查tPSA，建议患者行放疗，患者及家属拒绝，定期随访。 专家点评 张琦 教授 主任医师，教授，硕士生导师 浙江省人民医院泌尿外科腔镜/肿瘤中心主任，前列腺肿瘤亚专业组组长 浙江省医学会泌尿外科学分会青年委员会副主任委员 中国医师协会泌尿外科医师分会（CUDA）全国青年委员 中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会全国青年委员 浙江省医师协会泌尿男生殖系肿瘤专委会委员，秘书 浙江省康复医学会泌尿男科康复专业委员会委员 杭州医学院现任教师 浙江省人社厅151第三层次人才 浙江省医坛新秀 临床方向为泌尿外科内镜手术技术，以腹腔镜技术为主要发展方向，科室前列腺肿瘤亚专业组组长，熟练掌握各项微创技术，曾赴美国、德国、香港等短期培训腹腔镜技术，近年来专攻腹腔镜下和达芬奇机器人辅助下的各类微创手术，能够熟练开展（达芬奇）前列腺癌根治，（达芬奇）肾部分切除术，（达芬奇）肾盂输尿管癌根治，（达芬奇）肾癌根治等。科研方向为泌尿系肿瘤标志物的鉴定及临床治疗研究。近年已在SCI、中华外科系列等杂志发表论文30余篇，其中以第一作者或通讯作者发表的SCI文章25篇，主持多项国家自然、省自然、省卫健委等基金课题。 前列腺癌是威胁男性健康的恶性肿瘤之一，我国前列腺癌发病率呈逐年上升趋势。非转移性去势抵抗阶段是前列腺癌发展进程中的一个特定阶段，前列腺癌工作组3（PCWG3）将其定义为血清睾酮达去势水平、相隔≥1周连续2次的PSA升高、PSA的绝对值>1 ng/ml且无影像学证据的进展。34%~60%的非转移性去势抵抗性前列腺癌患者会在1~5年内进展为转移性去势抵抗性前列腺癌，降低患者生活质量、影响生存预后、加重家庭及社会经济负担，因此，非转移性去势抵抗性前列腺癌的早期识别、及时干预是此类患者临床获益的有力保障。《CSCO前列腺癌诊疗指南（2022版）》正式采纳PCWG3标准，PSA阈值降为1 ng/ml，将非转移性去势抵抗性前列腺癌诊断及治疗关口前移，延缓进展、减少转移，进而改善更多中国非转移性去势抵抗阶段患者的生活质量。 雄激素与雄激素受体（AR）信号通路与前列腺癌的发生发展关系密切，雄激素剥夺治疗（ADT）＋雄激素受体抑制剂（ARi）联合治疗方案双拳出击，逐一击破。然而，第一代ARi的AR亲和力不足，有研究表明比卡鲁胺在长期应用后对AR的作用可由抑制剂转变为激动剂。本例患者采用戈舍瑞林＋比卡鲁胺治疗4年余，复查发现PSA升高超过2倍，考虑非转移性去势抵抗性前列腺癌，在传统联合内分泌治疗（CAB）疗效欠佳的情况下，需考虑指南推荐的标准治疗方案。达罗他胺等新型ARi的出现开启了非转移性去势抵抗阶段治疗新格局。 达罗他胺可通过抑制雄激素与AR的结合、阻止活化AR的核转位，抑制AR与癌细胞的DNA结合来阻断AR基因转录，三重机制，强效抗癌。全球多中心、随机、双盲、对照、Ⅲ期ARAMIS研究结果证实，达罗他胺+ADT组患者的中位无转移生存期（MFS）显著高于安慰剂＋ADT组（40.4个月对18.4个月，HR 0.41；95% CI 0.34~0.50；P＜0.001），疗效不止翻倍。即使在研究揭盲后安慰剂组有55%的患者后续接受了达罗他胺或其他治疗的情况下，达罗他胺仍获得了降低全因死亡风险31%（HR 0.69，95% CI 0.53~0.88，P=0.003）的喜人结果。此外，达罗他胺强效对抗PSA：快速显效，持久安心。治疗16周时PSA缓解率高达83%，PSA水平较基线平均下降＞90%，还可显著延长患者的至PSA进展时间（TTPP）近3年（33.2个月）；最后达罗他胺耐受性良好且停药率与安慰剂相当，减少治疗过程中因患者“掉队”而对治疗效果的影响，安心降PSA。本例患者在换用达罗他胺3周后复查PSA明显下降，用药3个月复查PSA呈持续下降趋势，体现达罗他胺降低PSA快速稳定。 本例患者是一位老年患者，伴有基础疾病及多种合并用药，诸如此类患者在制定用药方案时需考量安全性及合并用药情况。达罗他胺分子结构独特，雄激素受体结合力是其他新型ARi的8~9倍，血脑屏障透过率是其他新型ARi的1/10。ARAMIS研究数据显示，达罗他胺不良事件发生率、停药率均与安慰剂相当。根据加拿大泌尿外科协会推出的注意药物潜在相互作用的参考工具，与达罗他胺产生药物相互作用的药物数量明显少于其他新型ARi。应用达罗他胺治疗至今3个月，患者无不良事件发生。证实达罗他胺安全可控、方便管理，对于伴有基础疾病、合并用药多的老年患者或为更优选择。该例患者（PSMA）PET/CT提示术区复发，建议患者行放疗，但患者及家属拒绝，仍选择继续药物治疗，放疗可作为后续的备选治疗方案。 多重机制、疗效优异、安全可控、临床可及，达罗他胺为这例高危非转移性去势抵抗性前列腺癌患者带来了新的生机。希望通过本病例的药物合理化选择经验分享，能为非转移性去势抵抗阶段患者的诊疗带来启发，为更广泛前列腺癌人群带来最优生存获益。 [仅供与医疗卫生专业人士学术沟通使用]
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